Nature reviews materials|用于原位组织再生的工程材料-金属3D打印工厂

Nature reviews materials|用于原位组织再生的工程材料-金属3D打印工厂插图

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         原位组织工程利用自体的再生潜力完成组织修复,其中所用的生物材料可控释放生物物理和生物化学信号,以引导内源性细胞到损伤部位并通过调节细胞外微环境或驱动细胞重编程来诱导组织再生。近日,一篇名为“Engineered biomaterials for in situ tissue regeneration”的文章由加利福尼亚大学洛杉矶分校的Ali Khademhosseini教授研究团队在顶级期刊Nature reviews materials (IF=66.31)上发表。这篇综述概述了两种生物材料的设计方法来控制组织特异性再生体的再生能力。第一种方法是使用具有引导内源性细胞(包括免疫细胞,祖细胞或干细胞)能力的生物反应材料,以促进组织愈合、整合和再生。第二种方法侧重于原位细胞重编程。具体方法有转录因子递送,RNA治疗,体内基因编辑和生物材料驱动的表观遗传转化。总之,通过工程生物材料激发自体再生潜力是一种用于治疗受伤或患病组织的简单有效的途径。本推送对其综述部分内容进行节选。

Nature reviews materials|用于原位组织再生的工程材料

原位组织再生
      包括人类在内的所有生物体都能够通过分子过程进行再生,分子过程由控制再生、恢复和生长的基因表达程序控制。利用人体再生能力结合工程生物材料完成复杂组织的体内再生,被称为原位组织再生。具体地,工程生物材料需要载有生物活性信号用来指导内源性祖细胞或干细胞迁移并帮助愈合受损组织。该过程中,生物材料提供了一个结构框架,以促进宿主干细胞和祖细胞的附着和迁移,并驱动这些细胞分化成特异性组织细胞。与此相对的是离体组织工程,将支架与体外的细胞、生物分子等结合以获得用于植入的细胞载体组织构建体,区别如下图所示。

Nature reviews materials|用于原位组织再生的工程材料

图1. (a)传统的组织工程方法需要在植入体内之前进行细胞预接种和体外培养。(b)原位组织再生使用生物活性材料和自体再生能力。负载有生物化学和生物物理信号的活性材料可以募集内源性细胞并促进愈合。

工程生物材料
用于原位组织再生的支架包括均质材料、微孔材料、纳米颗粒、纤维、水凝胶和3D 打印支架。用于制造支架的生物材料可以是聚合物、陶瓷、金属和复合材料。这些来源于合成、天然或组合来源的材料必须有对生物信号做出反应的能力,并可与免疫系统和内源性细胞相互作用以刺激再生。这些响应性生物材料可以通过其生物物理和生物化学特性与身体相互作用,其通过调节免疫系统并控制内源性细胞(从瘢痕形成到完全再生)的动力学和愈合程度来改变局部组织微环境,需要考虑的因素如下图所示。
在具体的应用中往往要综合考虑生物材料的生物物理特性,生物化学特性,植入部位和组织特异性。例如,在软骨组织再生中,内源性细胞应呈圆形形态,而在骨再生中,生物材料应促进细胞粘附,细胞应呈纺锤形形态。类似地,血管生成在血管化组织或器官如心脏、肌肉、肾脏、肝脏和肺的再生中是必要的,但是在血管化过程在软骨和角膜的再生中应该被抑制。此外,考虑特定组织类型的内源性干细胞和祖细胞的数量是否满足要求也很重要,这对再生过程是及其关键的。因此,生物材料的生物物理和生化特性需要针对组织微环境进行设计,以提升再生质量和速度。

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图2. (a)现有生物材料支架,其特性可以分为生物物理和生物化学两类。这两个特性协同作用,促进组织愈合。(b)生物物理特征包括本体特性,如粘弹性,刚度,拓扑结构,可降解性和表面特性(导向,粗糙度,电荷和亲水性)。这些生物物理特性可以控制一系列细胞功能,包括粘附、迁移、增殖和分化。(c)生物化学特征包括生物材料的化学结构以及信号传导生物分子(如蛋白质,小分子药物和重编程因子)的递送。

工程生物材料如何调节原位组织再生
如前言所述,原位组织再生可分为通过细胞外信号刺激内源性细胞或通过直接重编程细胞。该文章主要节选第一种方法,即通过细胞外模式引发细胞刺激组织再生。当生物材料支架被植入时,血清蛋白吸附在其上改变了它的表面特性。内源性免疫细胞附着在吸附的血清蛋白上,通过释放细胞因子和趋化因子来启动促炎或抗炎反应。这些因子募集了内源性祖细胞和干细胞,这是原位组织再生的关键步骤。在募集完成后,内源性细胞合成新的蛋白质并将将其沉积在生物材料表面,这些蛋白是周围细胞命运的决定因素。同时内源性细胞通过分泌基质金属蛋白酶不断重塑局部ECM。重塑的ECM介导生物材料和内源性细胞之间的双向信号传导。这种双向相互作用可以通过控制植入生物材料的生物物理和生化特性来调节,直接影响细胞反应和局部组织微环境。宿主血管的浸润和新生组织的生物物理特性决定了其功能的恢复。

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图3. (a)生物材料植入后的血清蛋白吸附影响免疫应答。根据生物材料的生物物理和生物化学特性,免疫细胞启动促炎或抗炎反应。免疫细胞释放细胞因子和趋化因子有助于内源性祖细胞的募集。这些内源性细胞合成并沉积新生蛋白,然后浸润宿主血管化并促进功能恢复。(b)生物材料的生物物理和生物化学线索可以通过募集特异性免疫细胞来指导免疫应答。免疫调节因子的释放可以改变局部免疫微环境,促进组织再生。(c)生物材料的生物物理特性,如机械刚度、微孔结构、表面粗糙度和降解,招募特定的内源性细胞并促进特异性分化。(d)内源性细胞(免疫细胞和祖细胞和干细胞)可以呈递特定的生物分子如细胞因子,细胞粘附蛋白和生长因子来内源性细胞的快速募集、迁移和浸润,从而促进组织愈合和功能恢复。

3D打印将是未来的发展方向之一
在过去的几年中,生物材料的发展取得了广泛的进展,以控制和指导自体再生潜力,包括有动态生物材料,微创方法局部递送,矿化生物材料,3D打印和基于组学的方法等。本推送节选了3D打印的相关内容。

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图4. 未来生物材料发展的潜在方向

3D打印制造方法对生物材料进行层层沉积,提供了对生物物理和生物化学信号的精确时空控制。具体而言,3D打印可以将特定的材料沉积成定制的形状和图案,以复制复杂的组织结构,而这在传统技术中是不可能的。这种材料的精确沉积概括了组织水平的宏观结构和微观结构,可以促进内源性细胞的迁移和ECM的沉积,加速组织愈合。在这些打印结构中加入治疗性生物分子可以用于内源性细胞归巢。除了三维打印所需的一系列生物材料或墨水开发外,还有多项研究开发了新的交联方法来获得具有高打印保真度、生物相容性、机械稳定性和生物功能性的支架。
支架内部的血管化是阻碍生物材料构建体原位组织再生临床转化的主要限制因素。具有特定生化信号的预制血管网络,如促血管生成分子,可以通过募集内源性细胞来刺激快速血管生成和促进支架血管化。然而,这些预制的血管结构与宿主血管网络的吻合能力有限,需要克服这一点才能在植入的构建体内赋予功能。通过在3D打印的结构中加入特定的生物化学因子,如粘附配体和治疗分子,可以促进与宿主血管的整合。
生物材料很难被加工出微米级的复杂特征。具体来说,并非所有的生物材料都具有剪切变稀能力和较好的可恢复性,这意味着高保真度的构造难以实现。为了克服这些局限性,已有研究开发了诸如在悬浮打印,原位交联以及剪切稀释改性剂等方法。然而,兼容3D 打印技术的新交联机理和凝胶动力学,需要进一步研究。使用点击化学动态调节生物材料的性能以及使用微凝胶作为生物墨水打印大孔结构的相关研究预计将激增。
总的来说,3D打印技术领域的进步是非常值得期待的,有望进一步利用该技术控制生物物理和生物化学信号来刺激原位组织再生。

参考文献
A.K. Gaharwar, I. Singh, A. Khademhosseini, Engineered biomaterials for in situ tissue regeneration, Nat. Rev. Mater. 5 (2020) 686C705.https://doi.org/10.1038/s41578-020-0209-x.

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